Zhrnutie: Vedci identifikovali skupinu genetických mutácií, ktoré chránia pred kognitívnym poklesom u starších dospelých. Nová štúdia naznačuje, že selektívny tlak infekčných patogénov, ako je kvapavka, mohol zvýšiť výskyt tejto genetickej variácie u Homo sapiens.

zdroj: Kalifornská univerzita

Vedci z Kalifornskej univerzity v San Diegu už predtým našli skupinu ľudských genetických mutácií, ktoré chránia starších ľudí pred kognitívnym poklesom a demenciou.

V novej štúdii zverejnenej 9. júla 2022 v Molekulárna biológia a evolúciaZameriavajú sa na jeden z týchto mutantných génov a snažia sa vysledovať jeho evolúciu ⁠ – kedy a prečo sa objavil v ľudskom genóme.

Výsledky naznačujú, že selektívny tlak infekčných patogénov, ako je kvapavka, mohol zvýšiť výskyt tohto zmeneného génu v rozumný človeka neúmyselne podporovali existenciu predkov v ľudskej spoločnosti.

Biológia väčšiny živočíšnych druhov sa zlepšila kvôli reprodukcii, často za cenu budúceho zdravia a dlhšieho života. V skutočnosti sú ľudia jedným z mála známych druhov, ktoré prešli menopauzou.

Podľa „babičkinej hypotézy“ je to preto, že staršie ženy poskytujú dôležitú podporu pri výchove dojčiat a detí, ktoré potrebujú viac starostlivosti ako mladšie ročníky iných druhov. Vedci sa teraz snažia pochopiť charakteristiky ľudskej biológie, ktoré umožňujú toto dlhodobé zdravie.

Keď vedci predtým porovnávali genómy ľudí a šimpanzov, zistili, že ľudia majú jedinečnú kópiu génu pre CD33, receptor exprimovaný v imunitných bunkách. Štandardný receptor CD33 sa viaže na typ cukru nazývaného kyselina sialová, ktorým sú potiahnuté všetky ľudské bunky. Keď imunitná bunka zaznamená kyselinu sialovú prostredníctvom CD33, rozpozná druhú bunku ako súčasť tela a nenapadne ju, čím zabráni autoimunitnej reakcii.

Receptor CD33 je tiež exprimovaný v imunitných bunkách mozgu nazývaných mikroglie, kde pomáhajú kontrolovať neurozápal. Mikroglie však majú dôležitú úlohu aj pri odstraňovaní poškodených mozgových buniek a amyloidných plakov spojených s Alzheimerovou chorobou. Väzbou na kyseliny sialové na týchto bunkách a plakoch normálne receptory CD33 skutočne inhibujú túto dôležitú gliovú funkciu a zvyšujú riziko demencie.

Tu prichádza na rad nový genetický variant. Niekde na evolučnej línii ľudia zachytili ďalšiu mutovanú formu CD33, ktorej chýba miesto na väzbu cukru. Zmutovaný receptor už neinteraguje s kyselinami sialovými na poškodených bunkách a platniach, čo umožňuje mikrogliám rozložiť ich. V skutočnosti sa nezávisle zistilo, že vyššie hladiny tohto variantu CD33 chránia proti neskorému nástupu Alzheimerovej choroby.

V snahe pochopiť, kedy sa tento genetický variant prvýkrát objavil, spoluautor Ajit Varkey, MD, významný profesor medicíny a bunkovej a molekulárnej medicíny na Lekárskej fakulte Kalifornskej univerzity v San Diegu, a kolegovia našli dôkazy o silnom pozitívnom výbere, čo naznačuje, že niečo, čo poháňalo gén, sa vyvíjal rýchlejšie, ako sa očakávalo.

Zistili tiež, že táto konkrétna kópia CD33 nebola prítomná v genómoch neandertálcov alebo denisovanov, našich najbližších evolučných príbuzných.

„Pre väčšinu rôznych génov u ľudí a šimpanzov majú neandertálci zvyčajne rovnakú verziu ako ľudia, takže nás to skutočne prekvapilo,“ povedal Varkey. „Tieto zistenia naznačujú, že múdrosť a starostlivosť o zdravých predkov mohla byť dôležitou evolučnou výhodou, ktorú sme mali oproti iným starým druhom hominínov.“

Varkey viedol štúdiu s Pascalom Gagnouxom, PhD, profesorom patológie na Kalifornskej univerzite v San Diegu a profesorom na oddelení antropológie. Autori uviedli, že štúdia poskytuje nové dôkazy podporujúce hypotézu novosti.

Evolučná teória však hovorí, že reprodukčný úspech je hlavným motorom genetického výberu, nie postreprodukčné kognitívne zdravie. Čo teda podnietilo rozšírenie tejto mutovanej formy CD33 u ľudí?

Autori naznačujú, že jednou z možností je, že vysoko nákazlivé ochorenia, ako je kvapavka, ktoré môžu byť škodlivé pre reprodukčné zdravie, môžu mať vplyv na ľudský vývoj. Baktérie kvapavky sa opuzdrujú rovnakými polysacharidmi, na ktoré sa viaže receptor CD33. Ako vlk v ovčom rúchu, baktérie dokážu oklamať ľudské imunitné bunky, aby ich nerozpoznali ako vonkajších útočníkov.

Výskumníci naznačujú, že modifikovaná verzia CD33 bez miesta viažuceho cukor sa objavila ako ľudská adaptácia proti „molekulárnej mimike“ kvapavky a iných patogénov. V skutočnosti potvrdili, že jedna z mutácií špecifických pre človeka bola schopná úplne zrušiť interakciu medzi baktériami a CD33, čo umožnilo imunitným bunkám opäť napadnúť baktérie.

Celkovo sa autori domnievajú, že ľudia spočiatku zdedili zmutovanú formu CD33 na ochranu pred kvapavkou počas plodného veku a mozog následne vybral tento genetický variant pre jeho výhody proti demencii.

„CD33 je pravdepodobne jedným z niekoľkých génov, ktoré boli vybrané pre svoje výhody prežitia proti infekčným patogénom v ranom veku, ale potom sú sekundárne vybrané pre svoje ochranné účinky proti demencii a iným chorobám spojeným so starnutím,“ povedal Gagnox.

Spoluautormi sú: Sudeshna Saha, Nazanin Khan, Andrea Verhagen, Aniruda Sasmal, Sandra Diaz z UCSD, Troy Comey, Joshua M. Aki z Princetonskej univerzity, Hai Yu a Shi Chin z UC Davis a Martin Frank z Biognos A. s ja. .

pozri tiež

Financovanie: Táto práca bola financovaná Národným inštitútom zdravia (Grant R01GM32373) a Fondom na liečbu Alzheimerovej choroby.

O týchto správach z genetiky a evolučnej neurovedy

autor: Scott La Vi
zdroj: Kalifornská univerzita
Kontakt: Scott La Vie – Kalifornská univerzita
obrázok: Obrázok pripísaný Národnému inštitútu zdravia

pôvodné vyhľadávanie: otvorený prístup.
„Evolúcia alel špecifických pre človeka, ktoré chránia kognitívne funkcie babičiekAjit Varkey a kol. Molekulárna biológia a evolúcia

Zhrnutie

Evolúcia alel špecifických pre človeka, ktoré chránia kognitívne funkcie babičiek

Myeloidný receptor CD33 (Siglec-3) potláča vrodenú imunitnú reakciu rozpoznávaním extracelulárnej domény skupiny V kyseliny sialovej (Sia) obsahujúcej „samo-asociované molekulárne vzory“ (SAMP). Predtým sme ukázali, že skupina V má nedostatok domény CD33Zmenená alela, ochranné alely Alzheimerovej choroby s neskorým nástupom (LOAD), je odvodená a priradená kmeňu hominínu.

Teraz uvádzame viaceré mutácie v doméne hominínov CD33 V-set. Kvôli mutácii straty pevnej funkcie hominínu v CMAH Gén, ktorý ľuďom chýba n-Glycholeliolinoramínová kyselina (Neu5Gc), výhodný Sia-ligand pôvodného CD33. Mutačná analýza a simulácie MD naznačujú, že konzistentná zmena v aminokyseline 21 domény hominínu V skupiny a konformačné zmeny súvisiace s His45 korigovali stratu Neu5Gc prechodom na nKyselina acetylneuramínová (Neu5Ac) – identifikácia.

Ukazujeme, že ľudské patogény Neisseria gonorrhoeae a skupina b Streptococcus selektívne viažu huCD33 ako súčasť imunitnej molekulárnej mimikry hostiteľa SAMP a že táto väzba je významne ovplyvnená modifikáciou aminokyselín 21.

Okrem ochranného ZAŤAŽENIA CD33 Alely, ľudia majú odvodené, celopopulačné a ochranné varianty poznania na niekoľkých ďalších lokusoch. Je zaujímavé, že 11 z 13 polymorfizmov v týchto ľudských génoch (vrátane CD33) nezdieľajú genómy starých hominínov: neandertálcov a denisovanov.

Predstavujeme prijateľný evolučný scenár na syntetizovanie, súvis a pochopenie existujúcich poznatkov o vývoji huCD33 a naznačujeme, že novinka sa objavila u ľudí.